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¿La plasticidad de las sinapsis es el mecanismo del almacenamiento de memoria a largo plazo?

¿La plasticidad de las sinapsis es el mecanismo del almacenamiento de memoria a largo plazo?

by Carlos Rozas -
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¿La plasticidad de las sinapsis es el mecanismo del almacenamiento de memoria a largo plazo?


por Wickliffe C. Abraham, Owen D. Jones & David L. Glanzman,

npj Science of Learning,volume 4, Article number: 9 (2019).

Enlace original:

https://www.nature.com/articles/s41539-019-0048-y

Resumen

Han pasado 70 años desde que Donald Hebb publicó su teoría formalizada de la adaptación sináptica durante el aprendizaje. El trabajo seminal de Hebb presagió algunos de los grandes descubrimientos neurocientíficos de las siguientes décadas, incluido el descubrimiento de potenciación a largo plazo y otras formas duraderas de plasticidad sináptica, y más recientemente la residencia de recuerdos en conjuntos neuronales conectados sinápticamente. Nuestra comprensión de los procesos subyacentes al aprendizaje y la memoria ha estado dominada por la visión de que las sinapsis son el sitio principal de almacenamiento de información en el cerebro. Este punto de vista ha recibido un apoyo sustancial de la investigación en varios sistemas modelo, y la gran mayoría de los estudios sobre el tema corroboran el papel de las sinapsis en el almacenamiento de memoria. Sin embargo, a pesar de los mejores esfuerzos de la comunidad de neurociencia, Todavía no tenemos pruebas concluyentes de que los recuerdos residen en las sinapsis. Además, ha surgido un número creciente de mecanismos no sinápticos que también son capaces de actuar como sustratos de memoria. En esta revisión, abordamos los hallazgos clave de la literatura de plasticidad sináptica que hacen que estos fenómenos sean mecanismos de memoria tan atractivos. Luego dirigimos nuestra atención a la evidencia que cuestiona la dependencia de la memoria exclusivamente en los cambios en la sinapsis e intentamos integrar estos puntos de vista opuestos.


Introducción

Desde el descubrimiento de que las células nerviosas se comunican entre sí en sus conexiones sinápticas, el papel que juegan las sinapsis en el aprendizaje y la memoria ha sido una cuestión de amplia teoría e investigación experimental. Los teóricos, por ejemplo, Hebb, Milner y Stent, entre otros 1 , 2 , 3 , lideraron el camino, pero a medida que se desarrollaron modelos experimentales de formación de memoria junto con metodologías cada vez más sofisticadas, el concepto de que el cambio sináptico dependiente de la experiencia es un mecanismo fundamental de aprendizaje y La retención de la memoria ha ganado un dominio abrumador en neurociencia y psicología. Este concepto se describe ahora como la hipótesis de plasticidad y memoria sináptica (SPM). 4 4Los datos de las manipulaciones de la experiencia visual durante el período crítico, los enriquecimientos del entorno durante y después del desarrollo y los cambios relacionados con el aprendizaje en las sinapsis de invertebrados han apuntado a este mecanismo, aunque sin excluir otras formas de alteraciones neuronales, como la excitabilidad celular mejorada. 5 , 6

La base experimental para el vínculo entre el cambio sináptico y el almacenamiento de memoria realmente ganó fuerza cuando los registros electrofisiológicos in vitro e in vivo pudieron revelar cambios duraderos dependientes de la actividad en la eficacia sináptica. Estos incluyen la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD), típicamente estudiados en sinapsis de mamíferos, y que se expresan como cambios en los elementos pre y postsinápticos, 7 , 8 , así como la facilitación a largo plazo (LTF) ), típicamente estudiado en sinapsis de invertebrados, y que también se expresa pre y postsinápticamente. 9 9Además, el desarrollo de tecnologías de imagen modernas ha permitido el monitoreo en tiempo real de los cambios en la morfología de la columna sináptica que pueden acompañar las medidas electrofisiológicas de la función sináptica y servir como un proxy para ellas. Todos estos fenómenos y sus conexiones con la memoria se han revisado ampliamente como se señaló anteriormente, y no es nuestra intención discutir en detalle este vasto campo nuevamente aquí. Sin embargo, resumiremos algunas características clave y mecanismos de plasticidad sináptica que respaldan la visión convencional de los mecanismos de almacenamiento de memoria, para servir como telón de fondo para revisar datos más recientes que cuestionan la primacía del cambio sináptico como mecanismo para el almacenamiento de memoria a largo plazo. . Este discurso no pretende implicar que la plasticidad sináptica es la única forma de plasticidad neural que podría ser la base del aprendizaje y la memoria. algunos de los cuales se analizan a continuación. Pero hay poca evidencia de que estas otras formas sean suficientes en sí mismas para el almacenamiento de memoria a largo plazo, especialmente en sistemas de mamíferos. Por lo tanto, la plasticidad sináptica ha seguido desempeñando un papel central en el estudio de los mecanismos neurales de la memoria y por esta razón es el foco de la discusión actual.

LTP y LTD

LTP es la forma más estudiada de plasticidad sináptica, y la que, en mamíferos, está más estrechamente vinculada al almacenamiento de memoria. Presagiada por la teoría de Hebb, 1 y encapsulada en la frase "las células que disparan juntas se unen", 10La LTP se estudia tradicionalmente reemplazando la experiencia de aprendizaje con la estimulación eléctrica de alta frecuencia de una vía neural, o emparejamientos repetidos de disparo de células presinápticas y postsinápticas. En el último caso, el momento exacto entre la llegada de la entrada sináptica y el potencial de acción postsináptica determina si se genera LTP o LTD. Clásicamente, la actividad presináptica antes de la actividad postsináptica dentro de una ventana temporal genera LTP, mientras que un emparejamiento inverso genera LTD. Sin embargo, los resultados de plasticidad reales pueden variar ampliamente, dependiendo de los protocolos experimentales utilizados y la región del cerebro que se está estudiando. Independientemente del paradigma de inducción, se realizan registros de las respuestas sinápticas a los choques de prueba de las fibras presinápticas para evaluar los cambios en la eficacia sináptica.11 mayor persistencia con protocolos de inducción espaciados que con protocolos en masa, especificidad de entrada, asociatividad (tanto entre entradas presinápticas como entre células pre y postsinápticas), regulación por neuromoduladores como señales de refuerzo y expresión ubicua en sinapsis en todo el sistema nervioso (ver también revisiones antes citadas). LTD muestra muchas de estas mismas propiedades, como se esperaba de la naturaleza bidireccional de los mecanismos de memoria. 12

LTP y LTD pueden generarse a través de varias vías de transducción de señales, desencadenadas por la activación del receptor ionotrópico y metabotrópico. Los receptores de glutamato han sido de gran interés ya que su ligando, el aminoácido glutamato, es el neurotransmisor excitador predominante en el sistema nervioso de los mamíferos. La forma más comúnmente estudiada de LTP es la que depende de la activación del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor de glutamato. Este receptor es de particular interés ya que forma un canal iónico, cuya apertura depende del grado de despolarización de la célula postsináptica en el momento preciso en que el neurotransmisor glutamato se une a él. Esto convierte al receptor / canal en un "detector de coincidencia" que explica las propiedades LTP de la especificidad y asociatividad de entrada. 7 7La especificidad de entrada surge porque la LTP se induce solo en aquellas sinapsis en las que el glutamato se ha unido al receptor NMDA, mientras que la asociatividad surge de la necesidad de que las sinapsis excitadoras múltiples sean coactivas (es decir, asociadas en el tiempo y el espacio) para que haya ser suficiente despolarización postsináptica para desbloquear el canal. Los receptores / canales de NMDA también son permeables a los iones de calcio, bien entendidos como un iniciador crítico de las cascadas de señalización que conducen a la inducción de LTP. Sorprendentemente, la activación del receptor NMDA y el calcio intracelular elevado también pueden desencadenar LTD 12 ; Es la naturaleza espaciotemporal de la señal de calcio, junto con su amplitud general como la respaldada por otras fuentes de calcio, lo que determina la dirección del cambio sináptico. 13

Por supuesto, mientras que el glutamato impulsa la despolarización, esto está estrictamente regulado por muchos factores. Lo más obvio aquí es la inhibición mediada por el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que da forma a los patrones de despolarización en todos los niveles desde la sinapsis hasta la red neuronal. La inhibición de GABAérgica es a menudo considerable y puede tener que aliviarse para la inducción de plasticidad en las sinapsis excitadoras 14 y diversas formas de aprendizaje. 15 , 16 Las entradas excitatorias en las interneuronas GABAérgicas pueden estar reguladas hacia arriba o hacia abajo por LTP o LTD, regulando así la probabilidad de aumentar las células GABAérgicas y proporcionando un mecanismo para la retroalimentación flexible o la inhibición de alimentación hacia adelante en las células excitadoras. 17 Sin embargo, las sinapsis GABAérgicas son estructuras altamente plásticas,15 proporcionando otro modo por el cual la inhibición puede ser moldeada por la experiencia. 15 , 17 Si bien una disección exhaustiva de los roles de la plasticidad inhibitoria está más allá del alcance de este manuscrito, se cree que estos mecanismos mantienen un equilibrio de excitación-inhibición para mantener la estabilidad y el momento preciso del disparo neuronal. 15

Los niveles adicionales de regulación de plasticidad provienen de una variedad de fuentes. Estos incluyen una gran cantidad de sistemas transmisores neuromoduladores que pueden sesgar las sinapsis a favor de LTP o LTD independientemente de la activación del receptor de NMDA, 18 y la familia de mecanismos denominados colectivamente "metaplasticidad", en los que la actividad neuronal en un momento dado provoca una persistencia estado de susceptibilidad alterada a plasticidad posterior. 19 Modelos populares de función neuronal, como el modelo Bienenstock, Cooper y Munro y sus derivados, 20implican una descripción computacional de cómo el nivel de actividad pre y postsináptica conjunta determina si se obtiene LTD o LTP. Los modelos también incluyen un componente metaplásico en el que la susceptibilidad a LTP o LTD está regulada homeostáticamente por la historia reciente de actividad neuronal. Una discusión más exhaustiva de la teoría y metaplasticidad de BCM está disponible en otros lugares. 19 , 20

Mecanismos de persistencia de LTP

Debido a nuestro interés particular en los mecanismos de longevidad de la memoria, nos centraremos aquí en este aspecto de LTP. La persistencia de LTP se puede clasificar en tres fases, denominadas LTP1, 2 y 3 21 después de Racine et al. 22 , pero a las que el campo se refiere más comúnmente como LTP temprano (E-LTP) y LTP tardío (L-LTP). E-LTP equivale a LTP1 de Racine et al. Y se refiere a LTP que es independiente de la síntesis de proteínas de novo. Esta forma de LTP generalmente dura solo unas pocas horas como máximo. L-LTP es dependiente de la síntesis de proteínas y también puede subdividirse en LTP que es independiente (LTP2) o dependiente (LTP3) de la transcripción. 23LTP2 es posible porque los compartimientos sinaptodendríticos contienen maquinaria de síntesis de proteínas y, por lo tanto, es posible que la síntesis de proteínas a partir del ARNm existente se active mediante señales sinápticas en estos compartimentos sin la necesidad de una transcripción somática como primer paso. Aún así, una estimulación suficientemente fuerte de los aferentes excitatorios comprometerá la transcripción postsinápticamente mediante la activación de los primeros factores de transcripción constitutivos (p. Ej., Proteína de unión al elemento de respuesta cAMP [CREB], factor de respuesta sérica, factor nuclear kappa B) y luego factores de transcripción inducibles aguas abajo (p. Ej., zif268, c-fos, junB). Aunque LTP2 y LTP3 generalmente se estudian in vitro, lo que impide un análisis fácil del curso de tiempo de la fase de LTP que representan, los estudios in vivo han sugerido que estos mecanismos pueden soportar días de duración de LTP,11 , 24 Aunque se ha identificado una gran cantidad de genes y proteínas que están alterados en su expresión después de LTP, solo unos pocos de estos, por ejemplo, factor neurotrófico derivado del cerebro, proteína quinasa Mζ, proteína quinasa dependiente de calcio / calmodulina II, y la proteína del citoesqueleto relacionada con la actividad, hasta ahora han sido implicadas en la inducción o mantenimiento de L-LTP. 25 , 26 , 27 , 28

La dependencia de la síntesis de proteínas de L-LTP permite una nueva forma de interacción asociativa entre entradas sinápticas. Por lo tanto, las proteínas sintetizadas en respuesta a la fuerte estimulación de una ruta de entrada pueden ser "capturadas" por una segunda ruta de entrada convergente y utilizadas para generar L-LTP a pesar de que esa ruta había recibido solo estimulación generadora de E-LTP. Estos datos se explican por la hipótesis de la etiqueta y captura sináptica (STC), que postula que un conjunto de sinapsis débilmente estimulado establece una "etiqueta", aún por definirse mecánicamente, que puede secuestrar y utilizar proteínas clave que están disponibles en la vecindad, si se han sintetizado en respuesta a la estimulación de otras entradas sinápticas. 29 Estas interacciones asociativas de STC pueden ocurrir en intervalos de horas, 30que extiende el rango de contigüidad temporal necesaria para la asociación más allá de las decenas de milisegundos típicos de la asociatividad hebbiana. Curiosamente, L-LTD, que también depende de la síntesis de proteínas, puede experimentar interacciones STC similares. De hecho, una o más de las proteínas generadas durante L-LTP pueden promover L-LTD en sinapsis vecinas, y viceversa, en un proceso que se ha denominado etiquetado cruzado. 31 STC puede servir para unir eventos que ocurren en proximidad temporal a experiencias fuertemente almacenadas, quizás cargadas emocionalmente.

El apoyo adicional a la hipótesis STC proviene de estudios de una forma de plasticidad sináptica a largo plazo en el caracol marino Aplysia californica conocida como facilitación a largo plazo (LTF). Esta forma de plasticidad ocurre en las sinapsis entre las neuronas sensoriales y motoras en Aplysia y subyace a la sensibilización a largo plazo, una forma de memoria no asociativa en este animal. 32 La LTF puede ser inducida in vitro mediante el "entrenamiento" de cocultivos sensoriomotores con cinco pulsos espaciados de serotonina (5-HT), 33el transmisor monoaminérgico que media la sensibilización. 34 Como es el caso de L-LTP, se requieren síntesis de proteínas y transcripción de genes para LTF. 33 Martin y col. 35demostró LTF específica de sinapsis mediante el uso de cocultivos que tienen una sola neurona sensorial presináptica y dos neuronas motoras postsinápticas. Cuando una de las dos conexiones sinápticas sensoriomotoras fue tratada selectivamente con cinco pulsos de 5-HT (entrenamiento fuerte), la sinapsis entrenada exhibió LTF, mientras que la otra no. Pero cuando los investigadores emparejaron la entrega de un solo pulso de 5-HT, que, por sí solo, induce la facilitación a corto plazo, a una sinapsis sensoriomotora con cinco pulsos de 5-HT administrados a la otra sinapsis, ambas sinapsis sufren LTF. Aparentemente, por lo tanto, la sinapsis débilmente estimulada puede capturar los productos del cuerpo celular inductores de LTF, cuya síntesis se desencadena por el entrenamiento fuerte. Este resultado implica que el pulso único de 5-HT provoca el marcado de una sinapsis, lo que le permite capturar moléculas inductoras de plasticidad sintetizadas en el soma. La identidad molecular de la etiqueta que media la captura sináptica para LTF aún no se conoce.

Volviendo a LTP, la evidencia adicional de un papel transcripcional en L-LTP proviene de estudios de la regulación epigenética en esta forma de plasticidad sináptica. Por ejemplo, las histona desacetilasas (HDAC) son potentes reguladores negativos de la expresión génica, y los inhibidores de HDAC pueden convertir E-LTP en L-LTP in vitro y promover la formación de memoria a largo plazo, particularmente cuando se administran justo antes de la inducción o el aprendizaje de LTP. 36 De manera similar, la metilación del ADN es un potente estabilizador de la expresión génica, y mejorar la metilación del ADN al inhibir las metiltransferasas de ADN o al eliminar el DNMT3a inhibe potentemente el LTP 37 , 38 , un efecto que puede revertirse mediante la inhibición de HDAC. 39Se observaron interacciones correspondientes entre la metilación del ADN y la inhibición de HDAC para la consolidación del condicionamiento del miedo en la amígdala. 39 Sin embargo, otros estudios sugieren que el papel inhibidor de la metilación del ADN en la memoria no es tan claro, como se discute a continuación.


Plasticidad sináptica e hipótesis de memoria

Martin y col. propusieron varias líneas de evidencia necesarias para confirmar el papel crucial de la plasticidad sináptica como mecanismo de almacenamiento de memoria. 4 Estos incluyen: (1) detectabilidad, ya que el aprendizaje debe resultar en cambios detectables en el peso sináptico; (2) mimetismo, por el cual instituir esos mismos cambios sinápticos de peso para una memoria dada en un animal ingenuo debería crear la misma memoria; (3) intervención anterógrada, mediante la cual la prevención de los cambios sinápticos de peso debería impedir el aprendizaje; y (4) intervención retrógrada, mediante la cual la interferencia con los cambios sinápticos de peso debería borrar la memoria. Sugerencias similares han sido hechas por otros. 40A partir de estos enfoques múltiples, la evidencia que respalda el papel de la plasticidad sináptica en el almacenamiento y mantenimiento de la memoria ha estado convergiendo para respaldar la hipótesis. La plasticidad sináptica es detectable en las estructuras cerebrales relevantes después de que muchas formas de aprendizaje 41 , 42 y diversas formas de aprendizaje inverso inducen una inversión complementaria de la plasticidad sináptica que se había inducido después del episodio de aprendizaje inicial. 43 , 44 , 45 De lejos, la mayor evidencia de la hipótesis de plasticidad sináptica y memoria proviene de los enfoques de intervención anterógrada que utilizan inducción de plasticidad previa o manipulaciones farmacológicas / genéticas para bloquear tanto la LTP como el aprendizaje. 4 4Por el contrario, hay muy poca evidencia de que la imitación sea posible, y el intento más cercano hasta la fecha es el restablecimiento del condicionamiento del miedo auditivo después del restablecimiento de LTP de entradas auditivas específicas a la amígdala. 45 Sin embargo, quizás el enfoque más pertinente para el tema de este documento es la intervención retrógrada, que aborda la cuestión de si los pesos sinápticos alterados mantienen la memoria. De hecho, la generación de LTP en el giro dentado después del entrenamiento puede causar amnesia para una memoria espacial previamente almacenada 46, presumiblemente al interrumpir la ponderación diferencial de las sinapsis fortalecidas durante el aprendizaje y las que no lo fueron, mientras que la administración de péptido inhibidor zeta (ZIP), así como la sobreexpresión de un PKMζ dominante negativo, los tratamientos conocidos para revertir la LTP, causan memoria pérdida en una variedad de tareas. 26 , 47 , 48 Por el contrario, el bloqueo farmacológico selectivo de la inversión de LTP (depotenciación) también bloquea el aprendizaje de inversión en el laberinto de agua de Morris. 49 En un enfoque diferente, el aprendizaje motor puede borrarse mediante la despoblación optogenética de las espinas específicas que se fortalecieron durante el aprendizaje. 50Además, la amnesia para el acondicionamiento del miedo, diseñada mediante el emparejamiento de los pasos con la estimulación optogenética de las vías auditivas hacia la amígdala, puede generarse mediante la desestimulación de la estimulación optogenética y, posteriormente, restaurarse al estimular la estimulación administrada a las vías auditivas. 45No está del todo claro si la memoria per se en estos estudios se almacenó en la sinapsis de la amígdala de la vía auditiva lateral, ya que es posible que los cambios sinápticos críticos ocurrieran en otro lugar pero no pudieran ser recuperados por la actividad de la vía auditiva con poca fuerza. Sin embargo, hallazgos recientes han prestado un apoyo aún más fuerte a la base de plasticidad de sinapsis de la memoria del miedo en la amígdala. Por ejemplo, se ha demostrado que la LTP específica de entrada ocurre en la amígdala durante el aprendizaje de miedo discriminatorio, y que la depotenciación de esas mismas sinapsis causa pérdida de memoria. 44Además, cuando dos recuerdos distintos comparten conjuntos neuronales superpuestos en la amígdala, la potenciación optogenética o la depotentiación de las sinapsis que codifican uno de esos recuerdos afecta selectivamente solo esa memoria, sin cambiar el mantenimiento y la recuperación de la segunda memoria. 51 Juntos, estos hallazgos brindan un fuerte apoyo a la plasticidad sináptica y la hipótesis de la memoria.

LTP y LTD en invertebrados

Ni LTP ni LTD son exclusivos del sistema nervioso de los vertebrados; Estas dos formas de plasticidad sináptica también se expresan en los sistemas nerviosos de invertebrados. La primera demostración de LTP dependiente del receptor de NMDA en una sinapsis de invertebrados se informó en Aplysia , donde se demostró que la estimulación pre y postsináptica (asociativa) de alta frecuencia o en pares puede potenciar la conexión sináptica entre las neuronas sensoriales y motoras que medie el reflejo de retirada defensiva de este animal. 52 , 53 Además, LTD, inducida por la estimulación homosináptica, de baja frecuencia y dependiente del calcio postsináptico, también se ha informado para la sinapsis sensomotora de Aplysia . 54Como es el caso en el cerebro de los mamíferos, tanto las formas de LTP dependientes del receptor NMDA como las independientes del receptor NMDA pueden coexpresarse en el sistema nervioso central (SNC) de algunos invertebrados. Por lo tanto, en los ganglios centrales de la sanguijuela, la estimulación tetánica repetida (a 25 Hz) induce LTP dependiente del receptor de NMDA en la sinapsis entre las células de presión (P) y las células S. (Estas últimas son interneuronas cuya actividad contribuye al acortamiento reflexivo de todo el cuerpo en la sanguijuela). La estimulación tetánica también induce LTP no dependiente del receptor de NMDA en la sinapsis entre las neuronas sensibles al tacto (células T) y la célula S. 55 El LTP T-a-S requiere la activación de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), canales de calcio dependientes de voltaje y proteína quinasa C. 56Curiosamente, cuando el LTP T-a-S está bloqueado (mediante el uso de un antagonista de mGluR, por ejemplo), se revela LTD en la sinapsis vecina entre una célula T no tetanizada (control) y la célula S; Este LTD heterosináptico está bloqueado por antagonistas de los receptores NMDA. 56 Además, la estimulación de baja frecuencia (1 Hz) para 450 so 900 s puede inducir LTD de la sinapsis de células T a S; sin embargo, mientras que el LTD inducido por 450 s de estimulación depende de la activación del receptor NMDA, el LTD inducido por 900 s de estimulación no lo hace. En cambio, el LTD inducido por baja frecuencia de 900 s requiere la activación de los receptores endocannabinoides. 57

El lóbulo vertical, una estructura relacionada con el aprendizaje en el cerebro de los cefalópodos, también expresa formas mecanísticamente distintas de LTP. Las sinapsis glutamatérgicas entre las neuronas del lóbulo frontal superior, que participa en la integración sensorial, y las células amacrinas del lóbulo vertical exhiben dos tipos de LTP en respuesta a la estimulación de alta frecuencia de la vía del lóbulo frontal superior. La inducción de una forma de LTP se debe por completo a mecanismos presinápticos, mientras que la inducción de la otra forma requiere una entrada de calcio postsináptica y, por lo tanto, parece depender de un mecanismo asociativo de tipo hebbiano; Curiosamente, sin embargo, los receptores NMDA no parecen mediar en el último tipo de LTP. 58Las células amacrinas del lóbulo vertical forman sinapsis colinérgicas con grandes neuronas eferentes que se proyectan fuera del lóbulo vertical. La sinapsis de la neurona eferente de amacrina a grande no exhibe LTP en el pulpo, pero exhibe LTP en otro cefalópodo, la sepia. 59Otro contraste intrigante entre el pulpo y la sepia es que la estimulación de alta frecuencia no potencia las sinapsis superiores del lóbulo frontal a las células amacrinas en la sepia. La importancia funcional de estas diferencias en la plasticidad sináptica expresada en las dos especies es desconocida en la actualidad. Finalmente, la estimulación emparejada pre y postsináptica (hebbiana) puede inducir LTP o LTD en las sinapsis en el llamado cuerpo de hongo, una estructura cerebral involucrada en el aprendizaje y la memoria olfativa, en la langosta, dependiendo de si el potencial de acción presináptica precede o sigue el potencial de acción postsináptica 60 ; Este fenómeno, conocido como plasticidad dependiente del tiempo de espiga (STDP), también es exhibido por las sinapsis en el cerebro de los mamíferos. 61

Como indica el resumen anterior, existen sorprendentes similitudes mecanicistas entre LTP y LTD en vertebrados e invertebrados, lo que sugiere que estas dos formas de plasticidad sináptica se han conservado evolutivamente. También existe una conservación evolutiva de las funciones de comportamiento de LTP y LTD. Por ejemplo, el LTP dependiente del receptor de NMDA en la sinapsis sensomotora de Aplysia juega un papel crítico en el condicionamiento clásico del reflejo de abstinencia defensivo de este animal. 62 , 63 Además, las vías neuronales T-to-S y P-to-S en la sanguijuela, que exhiben tanto LTP como LTD, están involucradas en varias modificaciones relacionadas con el aprendizaje del reflejo de acortamiento, incluida la habituación, la deshabilitación y la sensibilización. . 64Además, la LTP de la vía superior del lóbulo frontal a las células amacrinas está implicada en la memoria asociativa a largo plazo en el pulpo. 65 Con respecto a los roles potenciales para el aprendizaje y la memoria de LTP en los insectos, el cuerpo del hongo ha sido implicado en el condicionamiento clásico olfativo en estos animales, 66 y parece probable que la potenciación de las sinapsis dentro del cuerpo del hongo, incluyendo el LTP 67dependiente del receptor de NMDA media, en menos en parte, esta forma de aprendizaje asociativo. Finalmente, los insectos exhiben habituación a largo plazo a la exposición prolongada a un olor, y en DrosophilaEsta memoria no asociativa está mediada por el LTP dependiente del receptor NMDA de la entrada de interneuronas inhibidoras locales, que liberan GABA y glutamato, a las neuronas dentro del lóbulo antenal que se proyectan al cuerpo del hongo. 68

Lo anterior no pretende ser una revisión exhaustiva de LTP y LTD en invertebrados. No obstante, como debería quedar claro, estas dos formas de plasticidad sináptica se expresan ampliamente en los sistemas nerviosos de invertebrados, y también juegan papeles importantes en el aprendizaje y la memoria de invertebrados.

¿Cuál es el mecanismo por el cual se mantienen los recuerdos a largo plazo?

Como se señaló anteriormente, existe una gran cantidad de evidencia de que la plasticidad sináptica es un mecanismo fundamental que contribuye al almacenamiento de la memoria. Sin embargo, todavía es una pregunta abierta si el mantenimiento de esos pesos sinápticos recientemente alterados es necesario para mantener la memoria. Sí, la LTP inducida experimentalmente puede durar mucho tiempo, pero la misma LTP es borrable por las experiencias asociadas con la exposición al medio ambiente enriquecido, un tratamiento que no necesariamente borra la memoria dependiente del hipocampo. 11 Los primeros estudios que utilizaron imágenes de alta resolución y repetidas de las espinas en la neocorteza in vivo informaron tasas muy variadas de renovación de la columna, que van del 4% al mes al 40% en 8 días, 69mostrando que las espinas varían en su durabilidad. Esta variabilidad de los resultados puede ser una función de la metodología utilizada para acceder a la corteza para la visualización, con el enfoque del cráneo adelgazado menos molesto que produce mayores estimaciones de la estabilidad de la columna vertebral. 69 Sin embargo, incluso con el uso de ventanas craneales más intrusivas, la estabilidad de la columna podría mejorarse generando patrones de actividad optogenéticamente específicos en las células de la capa 5. 70 En las dendritas basales de las células piramidales CA1, la microendoscopia ha revelado una tasa relativamente alta de renovación de la columna, con una vida media de 1 a 2 semanas. 71Aunque como se señaló anteriormente, esta estimación podría verse afectada por la naturaleza invasiva de la técnica de imagen, la tasa rápida de renovación en comparación con la corteza es coherente con las teorías del hipocampo como un almacén de memoria temporal, con almacenamiento a largo plazo de recuerdos explícitos en neocorteza. 72De hecho, los resultados de experimentos de cráneo adelgazado en neuronas de la capa V de la corteza del ratón sugieren no solo una mayor longevidad de las espinas formadas después del aprendizaje 73,sino también una fuerte correlación entre la retención del aprendizaje motor y la proporción de nuevas espinas formadas y mantenidas después de la adquisición de La tarea motora. 74

Una visión alternativa a la necesidad de un cambio sináptico permanente para almacenar memorias a largo plazo es que las sinapsis individuales pueden continuar cambiando los pesos, siempre y cuando la circuitería general de la red esté estructurada de manera que la salida correcta ocurra en respuesta a una entrada dada. En otras palabras, puede haber múltiples distribuciones sinápticas de peso que pueden acoplar correctamente las entradas con las salidas. Puede ser una característica importante de las redes que, a medida que se aprende nueva información, los pesos sinápticos se pueden actualizar para incorporar la nueva información mientras se retiene la información anterior. Se ha demostrado que esto es necesario en modelos de redes artificiales que tienen capas de células ampliamente acopladas en la red, 75y presumiblemente esto necesita poder actualizar la conectividad de la red durante el nuevo aprendizaje, es la razón por la cual los recuerdos se vuelven lábiles al recuperarlos y luego se someten a un período de reconsolidación para almacenar las nuevas configuraciones de peso. 76 Incluso meses después del aprendizaje, las sinapsis todavía parecen sufrir modificaciones dependientes del receptor NMDA, que son necesarias para mantener intactos los recuerdos. 77

Aunque es diferente de la visión de que los recuerdos se almacenan fijando un conjunto de pesos sinápticos en un circuito durante la vida útil de la memoria, esta visión dinámica de la plasticidad sináptica y la memoria no contradice la idea de que la retención de la memoria depende de la eficacia de las conexiones sinápticas entre Las neuronas relevantes en el circuito donde se almacenan los recuerdos. Más bien, afirma que la plasticidad continua de las conexiones puede ser una característica fundamental del almacenamiento de memoria para los animales que viven en un entorno dinámico y estimulante.

Cabe señalar aquí que los desarrollos recientes del laboratorio de Tonegawa ofrecen un modelo algo diferente de plasticidad sináptica y aprendizaje, en el que se requiere LTP de las conexiones sinápticas existentes para recuperar una memoria en lugar de su almacenamiento. 78 En este modelo, basado en experimentos discutidos con mayor detalle en la siguiente sección, 42 el aprendizaje establece patrones de conectividad específicos entre las células de un circuito de memoria ("engrama") y son estas nuevas conexiones, en lugar de la potenciación de las sinapsis existentes, las que Admite almacenamiento de memoria. 78 Fortalecimiento adicional de la conectividad en forma de LTP, tal vez a través de STC local y mecanismos de agrupación sináptica, 79por lo tanto, proporciona una cantidad escalar que gobierna la facilidad de recuperación de memoria. No está claro si las nuevas conexiones establecidas por el aprendizaje implican la sinaptogénesis de novo o la conversión de sinapsis silenciosas a un estado activo, o cómo alguno de estos mecanismos podría ser impermeable a la inhibición de la síntesis de proteínas (ver más abajo). Sin embargo, los creyentes de la plasticidad sináptica y la hipótesis de la memoria todavía podrían ver este modelo como acorde con la noción de que las sinapsis en algún punto del circuito son las unidades críticas de almacenamiento de memoria.

Un modelo alternativo: almacenamiento de memoria intrínseco a la célula

Si bien el modelo de plasticidad sináptica del almacenamiento de memoria a largo plazo actualmente predomina en la neurociencia, existen argumentos teóricos y datos experimentales contra la idea de que la memoria a largo plazo reside en las sinapsis con pesos alterados en el aprendizaje. Por lo tanto, Gallistel y sus colegas han argumentado que la hipótesis de que el engrama consiste en conductancias sinápticas alteradas es fundamentalmente defectuosa porque un modelo basado en esta hipótesis no puede codificar plausiblemente el número 80 (pero ver ref. 81para una vista alternativa). Un resumen de los argumentos sobre por qué las conductancias sinápticas no son buenos mecanismos para codificar el número, lo que implica una crítica de la noción de que la contigüidad temporal (cuán cerca ocurren dos estímulos en el tiempo) es crucial para el aprendizaje asociativo, está más allá del alcance de esta revisión. Sin embargo, una de las dificultades generales planteadas por Gallistel y otros para el modelo de plasticidad sináptica es pertinente aquí, a saber, que las moléculas sinápticas en el cerebro adulto no son estables. Se ha demostrado que la mayoría de las proteínas sinápticas, ya sean pre o postsinápticas, tienen una vida media de solo 2 a 5 días, 82 (pero ver ref. 83 ), aunque no es necesariamente crítico que las moléculas individuales duren toda la vida. de un recuerdo. 84Además, como se describió anteriormente, los estudios ópticos en los que se obtienen imágenes repetidas de las espinas individuales en cerebros adultos vivos durante períodos de tiempo prolongados indican que estas estructuras postsinápticas pueden exhibir un dinamismo significativo, con una cantidad de renovación de la columna vertebral que varía según la región del cerebro, el subtipo neuronal, el tamaño de la columna vertebral y, posiblemente, la metodología de imagen específica utilizada, 69 como se señaló anteriormente.

Una alternativa planteada al modelo de plasticidad sináptica es el almacenamiento de memoria intrínseca celular mediado por moléculas termodinámicamente estables. De hecho, los hallazgos de varios estudios recientes respaldan la idea de que la memoria puede almacenarse de forma intrínseca a las células. Por lo tanto, Chen et al. 85han informado que la memoria a largo plazo para la sensibilización conductual en Aplysia puede restablecerse mediante un entrenamiento abreviado, entrenamiento que es insuficiente para inducir la memoria a largo plazo en caracoles ingenuos, luego de su interrupción por el bloqueo de reconsolidación. Esto ocurre a pesar de la aparente eliminación por bloqueo de reconsolidación del crecimiento sináptico que comúnmente acompaña a la sensibilización a largo plazo en Aplysia. En un estudio relacionado, Ryan et al. 42demostró que la memoria a largo plazo para el condicionamiento del miedo contextual en ratones puede ser inducida por la estimulación optogenética de las neuronas del hipocampo que estaban activas durante el entrenamiento conductual, a pesar de que los ratones habían recibido inyecciones post-entrenamiento de un inhibidor de la síntesis de proteínas, un tratamiento que causó retrógrado amnesia y también eliminó el LTP del hipocampo inducido por el condicionamiento, al menos en las sinapsis del giro perforado-dentado perforado potenciado. (Todavía no se sabe si los cambios en otras sinapsis en el circuito de memoria permanecieron impermeables al inhibidor de la síntesis de proteínas, al igual que el grado en que se abolió la síntesis de proteínas incluso en las sinapsis afectadas. 86 )

La evidencia adicional a favor de la hipótesis intrínseca celular del almacenamiento de memoria proviene de un estudio realizado por Johansson et al., 87 que investigó cómo las células cerebelosas de Purkinje adquieren información sobre el intervalo temporal entre dos estímulos relacionados con el condicionamiento. Su protocolo de entrenamiento consistió en la estimulación pareada de las fibras paralelas y las fibras trepadoras, el estímulo condicionado (CS) y el estímulo no condicionado (US), respectivamente. La estimulación emparejada CS-US produjo una reducción en el número de picos evocados en la célula de Purkinje por las fibras paralelas; Se cree que esta reducción se debe, al menos en parte, al LTD asociativo de las conexiones sinápticas paralelas de fibra a célula de Purkinje. 88En su estudio, Johansson et al. llevó a cabo entrenamientos utilizando diferentes intervalos entre CS y EE. UU. Sus datos indicaron que la memoria del intervalo CS-US entrenado no podía residir en redes excitadoras o inhibidoras dentro del cerebelo, sino que debía ser el resultado de mecanismos intrínsecos a las células de Purkinje.

Papel de la metilación y desmetilación del ADN en la consolidación y el mantenimiento de la memoria.

El candidato más probable para un mecanismo de engrama intrínseco celular, propuesto por primera vez por Holliday, 89 es el almacenamiento epigenético de información, particularmente la metilación del ADN. (Esta idea fue bosquejada por Francis Crick en 1984. 90 ) Como lo sugirió Holliday,

“Sitios específicos en el ADN de las neuronas requeridas para la memoria pueden existir en estados alternativos metilados o no metilados. La señal inicial que se debe memorizar cambia el ADN de un estado modificado a uno no modificado, o viceversa. Esto cambia el fenotipo de la neurona, de modo que cuando se recibe la misma señal, ahora responde disparando, es decir, envía una señal eléctrica a otras neuronas con las que está en contacto. Una neurona que no haya recibido la señal inicial no respondería ”(339).

Holliday señaló, como lo hizo Crick antes que él, que dicho mecanismo es intrínsecamente bastante estable: "cualquier cambio de ADN por reparación implicará casi siempre una sola cadena, y la región corta recién sintetizada se metilará". Engrame mecanismo, la metilación del ADN tiene, además de la relativa estabilidad, las ventajas de compacidad y eficiencia energética. Además, dado el número de sitios de metilación en todo el genoma, este mecanismo puede codificar grandes cantidades de información. Otro mecanismo epigenético considerado por Holliday es la modificación de las histonas, las principales proteínas de la cromatina, que pueden sufrir modificaciones químicas, particularmente la acetilación o desacetilación. Pero señaló que debido a que las histonas no están vinculadas covalentemente al ADN, "El estado de acetilación no proporcionará la misma estabilidad que el enlace covalente de un grupo metilo a la citosina en el ADN". Holliday enfatizó además que la metilación del ADN puede no ser la base del almacenamiento de todos los tipos de memoria. Por ejemplo, señaló que el ADN deDrosophila parecía carecer de metilación de citosina, pero las moscas de la fruta, sin embargo, exhiben memoria a largo plazo. 91Desde la publicación del artículo de Holliday, sin embargo, ha habido informes de metilación del ADN en Drosophila ; Este fenómeno parece estar asociado principalmente con el desarrollo, 92 pero la metilación del ADN también se ha documentado en moscas adultas. 93

La hipótesis de Holliday de que la metilación del ADN podría conservar la memoria ha recibido una sorprendente confirmación durante la última década. Los estudios en mamíferos e invertebrados han documentado roles para la metilación del ADN en la formación de una variedad de formas de aprendizaje y memoria. 94 , 95 , 96 Estos estudios han demostrado que los inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMT) bloquean la formación y / o consolidación de la memoria. Además, se han documentado cambios extensos de metilación del ADN para el condicionamiento del miedo dependiente del hipocampo en los cerebros de ratones y ratas; Estos implican tanto la hipermetilación como la hipometilación (ver más abajo) de los genes. 97 , 98Además, el patrón de metilación del ADN cambia con el tiempo, con algunos patrones aparentemente asociados con el mantenimiento a largo plazo de la memoria, porque ocurren semanas después del entrenamiento. Tenga en cuenta que debido a que la metilación del ADN se asocia comúnmente con el silenciamiento génico, 99 la hipermetilación tardía del ADN observada en estos estudios sugiere que la persistencia de algunas formas de memoria requiere la represión continua de uno o más genes. El apoyo adicional para esta idea intrigante proviene de dos estudios, uno en ratas 100 y el otro en Aplysia , 96 que encontraron que los inhibidores de DNMT interrumpen la memoria bien consolidada.

La metilación del ADN se consideró durante mucho tiempo como una modificación epigenética más o menos irreversible; Si es así, entonces, aunque es adecuada para la regulación del desarrollo, la metilación del ADN parecería inadecuada para mediar en la plasticidad neurobiológica subyacente al aprendizaje y la memoria. Además, es difícil concebir un mecanismo de memoria general que se base únicamente en la regulación negativa de la actividad genética. Ahora es evidente, sin embargo, que la alteración de la metilación del ADN es un proceso más dinámico de lo que se creía originalmente. En particular, se ha descubierto que el ADN puede ser activamente desmetilado. Un paso inicial en la desmetilación activa del ADN es la conversión de 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina por la familia de translocación Diez-once (Tet1-3) de hidroxilasas de ADN; Esto es seguido por la reparación de la escisión de la base. 101102 Recientemente, se ha demostrado que las proteínas Tet en el cerebro desempeñan papeles críticos en una variedad de formas diferentes de aprendizaje y memoria o plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje. 95 , 103 , 104 El descubrimiento de la desmetilación activa del ADN significa que las citosinas en los genes de las neuronas pueden funcionar como interruptores de encendido y apagado y, por lo tanto, en principio podrían mantener un código binario. Una pregunta fascinante es si la maquinaria mnemónica del cerebro hace uso de este código binario. Si es así, ¿cómo se lee el código con respecto a la alteración de la conectividad sináptica?

El problema de especificidad de sinapsis

Quizás el argumento más fuerte en contra de la hipótesis intrínseca celular del almacenamiento de memoria, ya sea por cambios epigenéticos u otro mecanismo, es la extensa evidencia de que la LTP, así como otras formas de plasticidad sináptica a largo plazo relacionada con el aprendizaje, 35 exhiben información (o sinapsis). ) especificidad. 105 Como se discutió anteriormente, la explicación más ampliamente aceptada para la especificidad de sinapsis en plasticidad sináptica es la hipótesis STC. Además de la evidencia de que la plasticidad sináptica a largo plazo implica el marcado sináptico, también hay datos que indican que el marcado sináptico es crucial para la consolidación de los recuerdos a largo plazo. 106Por supuesto, el modelo sináptico de almacenamiento de memoria acomoda fácilmente el fenómeno de especificidad de sinapsis. Parecería mucho más difícil acomodar este fenómeno en un modelo intrínseco a la célula. ¿Cómo podría el núcleo de una neurona en el sistema nervioso central, dado el almacenamiento de memoria epigenética, por ejemplo, codificar el conocimiento de qué sinapsis específicas, de las miles de conexiones sinápticas hechas por la neurona, se fortalecieron durante una experiencia de aprendizaje específica? Una posibilidad, aunque ciertamente es especulativa, es que los cuerpos celulares de las neuronas dentro de un circuito neuronal específico tengan vías moleculares no sinápticas disponibles, por lo que las neuronas pueden intercambiar información directamente sobre interacciones relacionadas con el aprendizaje entre ellas. ARN no codificantes,Se sabe que 107 ARN no codificantes (ncRNA) median las alteraciones epigenéticas relacionadas con el aprendizaje en las neuronas. 107 Además, se ha demostrado que los exosomas que contienen miRNAs se liberan de las neuronas y son absorbidos por otras neuronas receptoras a través de la endocitosis. 108 Además, la liberación de exosomas, que contienen especies específicas de miRNA en algunos casos, puede ser impulsada por la actividad neuronal. 109 , 110 Otra vía potencial para la transferencia directa de neurona a neurona de los ncRNA son los nanotubos en túnel, 111 puentes citoplasmáticos largos entre neuronas que permiten el intercambio interneuronal de vesículas, orgánulos y una variedad de moléculas pequeñas.

Por lo tanto, el intercambio de ncRNAs, a través de exosomas o nanotubos de túnel, podría, en principio, mediar la comunicación entre los somas neuronales de información sobre la actividad neural, el estado neural y, tal vez, la identidad neuronal. Tal comunicación no sináptica podría ser más común dentro del sistema nervioso, y de mayor importancia funcional, de lo que se aprecia actualmente. Esta idea recibe apoyo de recientes descubrimientos dramáticos sobre la actividad regulada por la proteína asociada al citoesqueleto (Arc). Arc, un producto genético temprano inmediato, ha sido reconocido durante mucho tiempo como un importante regulador de la plasticidad sináptica. La transcripción de Arc es inducida por la actividad sináptica; El ARNm de arco luego se transporta a las dendritas, donde se traduce localmente. 112La proteína Arc localizada sinápticamente modula el tráfico de receptores de tipo AMPA en las sinapsis, regulando así tanto LTP como LTD. Sin embargo, inesperadamente, como lo mostraron recientemente dos grupos, uno trabajando en ratones 92 y otro en moscas, 113la proteína Arc tiene la estructura de los retrovirus en forma de cápsida; Además, al igual que los retrovirus, encapsula ARN, específicamente ARNm de arco. La actividad neuronal estimula la liberación de proteínas Arc, envasadas en exosomas, de las neuronas, y los exosomas que contienen Arc son absorbidos por las neuronas vecinas. Es importante destacar que el ARNm de Arc puede sufrir traducción dentro de estas neuronas. En la actualidad, se desconoce la función del ARNm de Arc transferido dentro de las neuronas receptoras, particularmente su papel potencial en el aprendizaje y la memoria. Tampoco se sabe si las proteínas del arco exosómico contienen otras especies de ARN, incluidos los ncRNA. No obstante, estos sorprendentes hallazgos con respecto a Arc, vistos hasta ahora como una proteína de plasticidad sináptica, revelan una vía mediada por ARN previamente no sospechada que conecta neuronas, una por la cual una neurona puede, al menos en teoría, alterar profundamente, de manera más o menos directa, la expresión génica en sus vecinos. Queda por determinar si el intercambio de ARN, mediado por Arc y posiblemente otras proteínas retrovirales, entre las neuronas vecinas dota a los somas de esas neuronas de la capacidad de reconocer el papel respectivo de cada uno en episodios previos de aprendizaje. También se determinará cómo la mejora sináptica mediada por el intercambio no sináptico de ARN entre las neuronas puede preservar la especificidad sináptica (ver más abajo). Queda por determinar si el intercambio de ARN, mediado por Arc y posiblemente otras proteínas retrovirales, entre las neuronas vecinas dota a los somas de esas neuronas de la capacidad de reconocer el papel respectivo de cada uno en episodios previos de aprendizaje. También se determinará cómo la mejora sináptica mediada por el intercambio no sináptico de ARN entre las neuronas puede preservar la especificidad sináptica (ver más abajo). Queda por determinar si el intercambio de ARN, mediado por Arc y posiblemente otras proteínas retrovirales, entre las neuronas vecinas dota a los somas de esas neuronas de la capacidad de reconocer el papel respectivo de cada uno en episodios previos de aprendizaje. También se determinará cómo la mejora sináptica mediada por el intercambio no sináptico de ARN entre las neuronas puede preservar la especificidad sináptica (ver más abajo).

Transferencia de memoria a través de ARN

El desafío más fuerte hasta la fecha para la hipótesis de plasticidad sináptica del almacenamiento de memoria proviene de un estudio reciente de Bédécarrats et al., 114 que informaron la transferencia exitosa de memoria de un animal entrenado a un animal no entrenado mediante inyección de ARN. En sus experimentos, que se realizaron en Aplysia, Bédécarrats y sus colegas dieron entrenamiento a un grupo de animales en dos días consecutivos con una serie de descargas eléctricas en la cola; El entrenamiento indujo la sensibilización a largo plazo, una forma no asociativa de aprendizaje, en los animales. La sensibilización se expresó como una mejora del reflejo de extracción de sifón (SWR) a un toque débil administrado 24 h después del último episodio de choques de cola. Un grupo de control de caracoles no entrenados no mostró realce reflejo cuando se probó al mismo tiempo. Después de las pruebas de comportamiento, los ganglios centrales se diseccionaron de los animales entrenados y no entrenados, y el ARN total se extrajo de los ganglios. Luego se purificó el ARN, después de lo cual se inyectó el ARN de los animales entrenados (en adelante ARN de donante entrenado) intrahemocoelly en un grupo de caracoles receptores no entrenados, y el ARN de los animales no entrenados (de aquí en adelante ARN donador no entrenado) se inyectó en un segundo grupo de receptores no entrenados. Cuando se probaron 24 h después de la inyección, los animales que recibieron el ARN del donante entrenado mostraron una mejora significativa de la SWR, mientras que los receptores del ARN del donante no entrenado no lo hicieron. Es importante destacar que el efecto sensibilizador del ARN donante capacitado, como la sensibilización a largo plazo inducida por el choque de la cola,96dependía de un cambio epigenético, metilación del ADN: cuando la inyección de ARN fue seguida inmediatamente por una inyección del inhibidor de DNMT RG108, se bloqueó la mejora del comportamiento.

Además de la evidencia conductual para la transferencia de memoria de sensibilización, los investigadores obtuvieron evidencia celular para la transferencia de memoria. Anteriormente, se demostró en Aplysia que la sensibilización a largo plazo está acompañada por una hiperexcitabilidad persistente de las neuronas sensoriales centrales 32 , así como por la facilitación a largo plazo de las sinapsis sensoriomotoras. 32 , 115Bédécarrats y sus colegas observaron que la incubación en ARN donante entrenado durante 24 h mejoró significativamente la excitabilidad de las neuronas sensoriales aisladas en cultivo celular disociado; Las neuronas sensoriales incubadas de manera similar en ARN donador no entrenado no exhibieron excitabilidad mejorada. Además, el efecto del ARN donante entrenado fue específico del tipo de célula: el tratamiento con ARN de animales entrenados no alteró la excitabilidad de las neuronas motoras aisladas. El ARN donante entrenado también indujo la facilitación a largo plazo de un subconjunto de sinapsis sensoriomotoras en cultivo celular disociado, aunque el efecto medio del ARN sobre la fuerza sináptica no fue estadísticamente significativo.

Los datos de Bédécarrats et al., 114 que son difíciles, tal vez imposibles, de conciliar con la hipótesis de plasticidad sináptica, ofrecen un respaldo dramático a la idea de que la memoria a largo plazo se almacena como alteraciones epigenéticas inducidas por ARN. Estos resultados en Aplysia proporcionan un paralelo intrigante a los informes en la década de 1960 de la transferencia de memoria en planarias y ratas. Pero el campo de la transferencia de memoria estuvo plagado de fallas de replicación e incapacidad para obtener el fenómeno, 116 y finalmente se extinguió. El estudio de Bédécarrats et al., 114sin embargo, sugiere que el juicio general de que la transferencia de memoria fue un callejón sin salida científico puede haber sido prematuro. Bien podría ser necesario revivir la empresa de transferencia de memoria, informada por los conocimientos modernos sobre epigenética y ncRNA. Una pregunta importante sin respuesta planteada por los estudios de transferencia de memoria originales y la de Bédécarrats et al. 114 es cómo el ARN de los animales donantes entrenados escapó la degradación rápida por RNases al ser inyectado en los receptores. Una posible respuesta a esta pregunta proviene del descubrimiento de un grupo de ARN, llamados ARN circulares (circRNA), que son altamente resistentes a las endonucleasas. 117 Curiosamente, un estudio reciente ha implicado circRNAs en el cerebro en la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. 118

Plasticidad sináptica y epigenética: una síntesis potencial

Ramón y Cajal fue el primer defensor más destacado de la hipótesis de plasticidad sináptica del aprendizaje y la memoria. Las ideas de Cajal han predominado en la neurociencia durante el siglo pasado; de hecho, el descubrimiento de LTP y LTD, y la posterior apreciación del papel de estas dos formas de plasticidad sináptica en el aprendizaje y la memoria, podrían considerarse como el triunfo final de la visión cajaliana. Pero otra hipótesis con respecto a la función cerebral ha estado al acecho en las sombras intelectuales de la neurociencia, la de Camilio Golgi, el amargo rival y co-ganador de Cajal con Cajal del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1906. 119

Golgi creía que el sistema nervioso comprendía un sincitio, una red de células cerebrales fusionadas. Desde la perspectiva del siglo XXI, la idea de Golgi parece cada vez más atractiva. Como se discutió anteriormente, ahora sabemos que las neuronas pueden comunicarse de manera no sináptica, intercambiando ARN que altera la cromatina a través de exosomas o nanotubos de túnel; en otras palabras, el cerebro puede verse, desde esta perspectiva, como un sincitio funcional. Por supuesto, uno aún no sabe cuán importante es esa comunicación no sináptica para el funcionamiento general del cerebro; no obstante, puede ser que una comprensión neurobiológica integral del aprendizaje y la memoria requiera una integración de las ideas de Cajal y Golgi.

¿Cómo sería esa integración? Una posibilidad es que la plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje desencadena cambios epigenéticos en los núcleos de las neuronas, y que la memoria se mantiene mediante una comunicación coordinada y continua entre la sinapsis y el núcleo. Hay muchos candidatos para la señalización retrógrada de sinapsis a núcleo; entre estos se encuentran las neurotrofinas, los factores de transcripción y los coactivadores transcripcionales, incluidos Jacob, la proteína-1 interactuante de Abelson (Abi-1), la proteína precursora amiloidea proteína-1 asociada al dominio intracelular (AIDA-1), el coactivador transcripcional regulado por CREB (CRTC1), 120 e incluso el terminal C de la subunidad NMDAR GluN1–1a. 121Además, hay una variedad de ncRNA localizados en dendritas, y estos pueden ser transportados al núcleo, donde pueden inducir cambios epigenéticos. 117 , 122 Con respecto a la señalización de núcleo a sinapsis, el transporte anterógrado de ARNm desde el núcleo a los sitios sinápticos, donde puede sufrir traducción local, es bien conocido 123 ; Más recientemente, existe evidencia de que los ncRNA también pueden ser transportados desde el núcleo de la célula neuronal a los compartimentos dendríticos. 124En un modelo alternativo recientemente propuesto, después del aprendizaje, existe una represión de la transcripción mediada epigenéticamente y, presumiblemente, una señalización de núcleo a sinapsis reducida (un "transcriptoma de mantenimiento"). Según esta idea, la represión transcripcional mantiene la memoria al evitar que la plasticidad neuronal inducida por el aprendizaje sea sobrescrita fácilmente por la nueva plasticidad relacionada con la experiencia. 125

Una visión más radical es que la memoria a largo plazo se almacena por completo como epigenética u otros 126 cambios dentro del núcleo. Según esta opinión, los cambios sinápticos son el mecanismo por el cual se expresan las memorias nucleares almacenadas. Esta idea explicaría los datos recientes en Aplysia que indican que al menos algunos recuerdos pueden persistir en ausencia de alteraciones sinápticas inducidas por el aprendizaje, después del bloqueo de reconsolidación 85o la inhibición de la síntesis de proteínas después del entrenamiento. 96Además, la hipótesis de un mecanismo de almacenamiento estrictamente nuclear para la memoria también podría acomodar la demostración de transferencia de memoria por ARN. 114Por supuesto, la aceptación de esta hipótesis requiere una explicación para el desalentador problema de cómo los cambios en el epitipo de una neurona pueden mantener fielmente un registro de los cambios inducidos por el aprendizaje en las miles de conexiones sinápticas mantenidas por la neurona, y no hay tal explicación Actualmente está a la mano. En última instancia, determinar cuál de estos modelos intrínsecos de almacenamiento de memoria es correcto, si lo hay, probablemente requerirá una comprensión del alcance y la importancia funcional del intercambio transneuronal de ARN recientemente descubierto. 92 , 113

Finalmente, bien podría ser que la plasticidad sináptica específica y los mecanismos de plasticidad intrínseca a nivel celular desempeñen papeles críticos en el almacenamiento y mantenimiento de la memoria. 127 La medida en que predomina uno puede depender de la naturaleza de la memoria y del circuito responsable de ella. El aprendizaje reflejo sensoriomotor, así como las formas de aprendizaje no asociativas, que incluyen habituación, sensibilización y, posiblemente, condicionamiento clásico, pueden funcionar perfectamente, tal vez de manera óptima, a través de mecanismos intrínsecos a las células. Formas de aprendizaje más complejas, que involucran circuitos complejos en los que miles de sinapsis creadas por una neurona deben manipularse individualmente, o en pequeños grupos, 79puede requerir más cambios locales, y ciertamente en los sistemas de mamíferos, los dos mecanismos pueden converger. Las células con mayor excitabilidad tienen una ventaja, tanto en la generación de plasticidad sináptica como en la participación en el almacenamiento de memoria, en comparación con sus vecinos menos activos. Tales efectos han llevado a la hipótesis de asignación de memoria, 6 así como a la comprensión de cómo las neuronas nacidas en adultos jóvenes en el hipocampo, que son inusualmente excitables y tienen un umbral más bajo para LTP en comparación con células más maduras, pueden desempeñar papeles particulares en la memoria Almacenamiento y mantenimiento. 128

Conclusión

Han pasado casi medio siglo desde que Bliss y Lømo informaron sobre el descubrimiento seminal de LTP. 129 En el tiempo transcurrido, los neurobiólogos han identificado el mecanismo que subyace a esta forma de cambio sináptico persistente y dependiente de la actividad, la activación del receptor NMDA, y han demostrado que LTP media varias formas de aprendizaje y memoria, tanto en mamíferos como en invertebrados. 9 El establecimiento de estos hechos, que han confirmado las ideas de Cajal 119 y Hebb, 1 ha implicado un esfuerzo monumental por parte de un ejército de investigadores y representa uno de los triunfos de la neurociencia moderna. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer. Aún no está claro si la memoria se almacena necesariamente o no en las sinapsis. 80Además, los descubrimientos recientes que indican la importancia de los cambios epigenéticos 39 , 94 ,98 , 100 y el ncRNA en la memoria aún no se han incorporado por completo en la hipótesis de plasticidad sináptica. Finalmente, debe cumplirse el desafío de conciliar la hipótesis de plasticidad sináptica con las nuevas demostraciones de transferencia intercelular de ARN 92 ,113 y de transferencia de memoria por ARN 114 . Los próximos 50 años serán realmente ocupados.

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